Салеева Е.Р.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ГОМЕОСТАЗ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ И РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ
Не смотря на теоретические предпосылки и успехи доказательной медицины, в настоящее время не отмечается значительного прорыва в лечении рака различных локализаций. Анализ программ скрининга, несомненные успехи адьювантной и неоадьювантной химиотерапии не позволяют получить значимые отдаленные результаты даже среди опухолевых процессов различных локализаций. Именно поэтому в данной работе мы попытались оценить дополнительные параметры макроорганизма при возникновении опухолевого процесса наружных и внутренних локализаций (меланома кожи и рак толстой кишки).
Цель исследования – изучить в сравнении иммунологический гомеостаз пациентов с различными формами меланомы кожи и рака толстой кишки у пациентов Уральского региона.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить иммунологическое звено гомеостаза у пациентов с различными формами меланомы кожи и раком толстой кишки
2. Вывести иммунологические закономерности при различных формах опухолевого процесса
3. Создать практические рекомендации по профилактике меланомы кожи и рака толстой кишки
Материалы и методы исследования
Материалом для исследования послужили случаи заболеваемости колоректальным раком и меланомой кожи в общем объеме 22. В этот объем вошли:
- истории болезни пациентов с основным диагнозом колоректальный рак (pT1-4N0-3M0-1), находившихся на лечении в Свердловском областном онкологическом диспансере в период 2008-2010г. в возрасте 39 – 71 год.
- истории болезни пациентов с основным диагнозом меланома кожи (pT1-4N0-3M0), находившихся на лечении в Свердловском областном онкологическом диспансере в период 2008-2010г. Средний возраст которых составил 56,33±12,51 год
В исследовании приняли участие 12 пациентов с диагнозом меланома кожи и 10 пациентов с диагнозом рак толстой кишки. При стадировании меланомы кожи учитывалась глубина инвазии по Кларку, распределение по стадиям было следующим: I – II стадия (n=7), III – IV стадии (n=5). Глубина инвазии по Кларку была следующей 1-2 уровень у 5 пациентов, 3-4 уровень у 7 пациентов. При стадировании рака толстой кишки в основе классификация TNM.
Нами были сформированы I группа (основная, n=12). Пациенты имеющие диагноз меланома кожи: критерий разделения на подгруппы глубина инвазии по Кларку. В Iа подгруппу (n=7) вошли пациентки с локализованной меланомой, а во Ib подгруппу (n=5) с метастатической. Группу сравнения (II) составили пациенты с колоректальным раком паритетные по возрасту.
Критерии включения пациенток в группы исследования:
- исследование иммунологического статуса среди пациентов с диагнозом меланома кожи и колоректальный рак;
- морфологическая верификация диагноза колоректальный рак и меланома кожи по данным гистологического исследования;
- сведения о выживаемости пациентов (более 2 лет);
- наличие информированного согласия пациента на проведение предложенного метода исследования.
Критерии исключения:
- отсутствие согласия пациентов на проведение исследования.
Все пациенты с диагнозом колоректальный рак и меланома кожи были пролечены согласно рекомендациям ESMO.
Дизайн исследования
Исследование проводилась в несколько этапов. На первом этапе работы с целью выявления иммунологических особенностей при злокачественных процессах различных локализаций был проведен анализ иммунограмм. В группах изучались общность и различия протекания иммунологических процессов
Результаты исследований были подвергнуты статистической обработке общепринятыми методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (M), величины среднего квадратического отклонения (δ) и ее стандартной ошибки (m), методу сравнения рангов относительных величин. Показатель достоверности различий (р) определен по критерию Стьюдента (t) и величине Xi2. Различия считались достоверными при р<0,05, а значимыми при Xi2>2. Результаты исследований обрабатывались с использованием пакета прикладных программ «Windows 5.0», «Microsoft Excel».
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ иммунограмм осуществлялся в три этапа: первый – анализ гемограммы, второй – анализ собственно иммунограммы, третий – анализ цитокинограммы. При оценке иммунного гомеостаза в первой и второй группах, мы получили следующие результаты.
Таблица 1 – Результаты исследования иммунного гомеостаза у пациентов с меланомой кожи и раком толстой кишки
|
Показатель |
Группа I |
Группа II |
Референтные значения |
Р |
|
Лейкоциты, 109/л |
7,01±1,80 |
5,05±1,86 |
4,60-7,10 |
0,021354 |
|
Лимфоциты, 109/л |
2,43±0,83 |
1,53±0,57 |
1,6-2,40 |
0,007049 |
|
Моноциты, 109/л |
0,38±0,19 |
0,27±0,1 |
0,00-0,80 |
0,097685 |
|
Гранулоциты, 109/л |
4,18±1,3 |
3,25±1,47 |
2,00-5,50 |
0,135233 |
|
Гемоглобин, г/л |
138,39±13,48 |
129,9±9,9 |
120,0-160,0 |
0,104646 |
|
Эритроциты, 1012/л |
4,8±0,41 |
4,4±0,39 |
3,70-4,70 |
0,02976 |
|
Иммуноглобулин А, г/л |
2,09±1,02 |
1,97±0,72 |
1,80-3,50 |
0,750496 |
|
Иммуноглобулин М, г/л |
1,46±0,46 |
1,66±0,84 |
0,90-1,80 |
0,508363 |
|
Иммуноглобулин G, г/л |
11,98±2,82 |
11,9±2,8 |
9,00-17,00 |
1,0 |
|
ЦИК, Ед |
53,04±26,72 |
45,4±19,57 |
40,0-70,0 |
0,448814 |
|
TNK |
5,91±3,9 |
4,59±5,35 |
0,00-6,00 |
0,523374 |
|
В-лимфоциты, 109/л |
0,21±0,12 |
0,19±0,09 |
0,20-0,40 |
0,660317 |
|
Т-лимфоциты, 109/л |
1,89±0,64 |
1,04±0,44 |
1,10-1,70 |
0,001502 |
|
Т-хелперы, 109/л |
1,06±0,37 |
0,55±0,25 |
0,70-1,10 |
0,001027 |
|
Т-цитотоксические, 109/л |
0,78±0,35 |
0,39±0,19 |
0,50-0,90 |
0,003434 |
|
HLA-DR-CD3+, % |
2,36±1,26 |
1,9±1,08 |
8,00-15,00 |
0,36754 |
|
NK-клетки CD16, 109/л |
0,28±0,16 |
0,26±0,11 |
0,20-0,40 |
0,733036 |
|
ФНО-α, ст % |
40,72±19,09 |
42,22±17,25 |
24,10-41,12 |
0,84856 |
|
ФНО-α, сп |
0,30±0,16 |
0,36±0,15 |
- |
0,375592 |
|
ИЛ-2, ст % |
23,08±14,35 |
26,34±15,37 |
17,71-37,99 |
0,615308 |
|
ИЛ- 2 сп, % |
0,46±0,39 |
0,26±0,17 |
- |
0,124593 |
|
ИЛ-4, ст, % |
1,26±0,88 |
1,06±0,98 |
1,00-4,62 |
0,62315 |
|
ИЛ-4, сп |
0,36±0,53 |
0,16±0,05 |
- |
0,208289 |
|
ИФН-Y на CD3+, ст % |
22,76±8,61 |
18,14±8,67 |
15,47-21,01 |
0,226287 |
|
ИФН-Y на CD3+, сп % |
0,28±0,22 |
0,16±0,11 |
- |
0,113081 |
|
ИФН-Y на CD3 -, ст |
3,09±2,14 |
6,36±4,57 |
- |
0,050538 |
|
ИФН-Y на CD3- ,сп |
0,17±0,17 |
0,17±0,18 |
- |
1,0 |
Оценка гемограмм в двух группах позволила выявить некоторые закономерности. Показатели лейкоцитов в первой группе составили 7,01±1,8х109/л, против 5,05±1,86х109/л во второй. Данные изменения обусловлены лимфоцитозом в 1 группе который составлял 2,43±0,83х109/л, а во второй группе показатели лимфоцитов не превышали 1,53±0,57х109/л. Остальные показатели белого ростка крови находились в пределах референтных значений. Концентрация гемоглобина в первой группе также выше относительно второй и составляла 138,39±13,48г/л против 129,9±9,9г/л.
В собственно иммунограмме нами отмечены следующие изменения. Показатели различных классов иммуноглобулинов находятся в пределах допустимых величин. Показатель В-лимфоцитов наоборот снижен во второй группе и составляет 0,19±0,09х109/л против 0,21±0,12х109/л в первой. В показателях клеточного звена также отмечается рост всех субпопуляций CD3+ в первой группе и наоборот тенденция к снижению во второй, при сохраненных резервных возможностях NK-клеток.
В цитокиновом звене иммунограммы отмечается гиперреактивность ФНО-α и ИЛ-2 во второй группе, что говорит о провоспалительном характере ответа. Активизация интерфероногенеза вв первой группе, что позволят увеличить стимуляцию различных звеньев иммунной системы. А показатели интерфероногенеза пациентов второй группы наоборот характеризуются подавлением.
В заключении хочется отметить, что у пациентов с меланомой кожи различных стадий отсутствует иммунодефицит, а пациенты второй группы характеризуются — общим вариабельным иммунодефицитом. Последний является более глубоким повреждением иммунной системы. Не смотря на наличие активизации иммунитета в первой группе по показателям гемограммы и клеточного звена иммунитета, во второй группе отмечается не только слабовыраженная цитотоксичность, но и цитокинотоксичность.
Данные иммунологические изменения желательно учитывать при выборе тактики ведения пациентов
Выводы
1. У пациентов с меланомой кожи различных стадий отмечается тенденция к лейкоцитозу, за счет лимфоцитоза и гранулоцитоза, а у пациентов с раком толстой кишки цитотоксичность и цитокинотоксичность.
2. У пациентов с локализованной меланомой компенсаторные возможности организма сохранены и регуляторное воздействие цитокинов адекватно. Иммунный гомеостаз пациентов с метастатической меланомой кожи характеризуется общим вариабельным иммунодефицитом со снижением резервных возможностей за счет NK-клеток и возникновением анергии и хаоса в цитокиновом звене. При этом во второй группе отмечается общий вариабельный иммунодефицит и гиперреактивность со стороны провоспалительных цитокинов.
Практические рекомендации:
1. Первичная профилактика меланомы различных локализаций — исключение солнечных ожогов, профилактическое удаление меланомоопасных невусов, ограничение соляриев, снижение хронического механического воздействия на пограничные невусы.
2. При возникновении хотя бы одного из указанных в литературном обзоре клинических симптомов малигнизации необходимо обращение к онкологу для проведения своевременных диагностических и лечебных мероприятий.
3. При установлении диагноза меланома адекватно лечение и диспансерное наблюдение только в условиях специализированных онкологических центров.
4. С целью скрининга рака толсто кишки возможно использование геммокульт-теста, позволяющего подтвердить заболевание на ранних стадиях.
5. В семьях с отягощенной наследственностью рекомендуется динамическое наблюдение за состоянием толстой кишки.
Литература
Активное выявление злокачественных новообразований в России в 2008г [Текст] / О.П. Грецова, В.В. Старинский, Г.В. Петрова, Н.В. Харченко // VII съезд онкологов России «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» Сборник материалов. – Т.I. – М., 29-30 октября, 2009г. – С.19-20.
Анисимов, В.В. Меланома кожи [Текст] / В.В. Анисимов, Р.И. Вагнер, А.С. Барчук. – Ч.1. – СПб., 1995.
Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста [Текст] / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. – Киев: Наукова Думка, 2005. – 791с.
Беттичер, Д. Новые мишени противоопухолевой терапии [Текст] / Д. Беттичер // Материалы конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». – М., 1997. – С.10-16.
Борисенков, М.Ф. Хронобиология опухолевого роста [Текст] / М.Ф. Борисенков // Вопросы онкологии. – 2003. – Т.49. – №3. – С.270-277
Вторичные иммунодефицитные состояния [Текст] / В.В. Фомин, Э.А. Кашуба, С.Н. Козлова, Г.Я. Липатов, А.У. Сабитов и др. – Екатеринбург, 1997. – 354с.
Ганцев, Ш.X. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов [Текст]/Ш.X. Ганцев. 2-е изд., испр. и доп. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 488с.
Дерматоонкология [Текст] / Под ред. Г.А. Галил-Оглы, В.А. Молочкова, Ю.В. Сергеева. — М.: Медицина для всех, 2005. — 872с.
Диагностика и факторы риска развития меланомы [Текст] / Л.М. Когония, О.А. Анурова, В.Г. Лихванцева, А.Ю. Федотов // Российская политическая энциклопедия (РОССПЭН), 2009. – 256с.
Иммунология [Текст] / Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт / Перевод с англ. Ковальчук Л.В. – М.: Логосфера, 2007г. – 568с.
Кирпичникова, Г.И. Иммунитет, иммунодефициты, иммуноориентированная терапия [Текст] : Пособие для врачей / Г.И. Кирпичникова, В.А. Неверов, А.П. Ремезов. – СПб., 1999г. – 41с.
Лемехов, В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг меланомы кожи [Текст] / В.Г. Лемехов // Практическая онкология. – 2001. – №4.
Онкология [Текст] / Д. Касчиата и др. – М., 2008. – 1039с.
Онкология [Текст] / Под редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 560с.
Ройт, А., Иммунология [Текст] / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д.Мейл / Перевод с англ. — М.: Мир, 2000. — 592с.
Скрипинин, Ю.К. Кожные и венерические болезни [Текст] : Учебник для врачей и студентов медицинских ВУЗов / Ю.К. Скрипинин. – М.: «Лэиада-фарм», 2008г. – 688с.
Фрадкин, С.З. Меланома кожи [Текст] / С.З.Фрадкин, И.В. Залуцкий. – СПб., 2003.
Шанин, А.П. О патогенезе меланом [Текст] / А.П. Шанин // Современные проблемы онкологии. – Л., 1965.
Atlas of Dermatology. Loyola University Medical Education Network [Text] // http://www.meddean.luc.edu/ lumen/MedEd/medicine/dermatology.
Human Malignant Melanoma [Text] / WHJr. Clark, L.I. Goldman, M.J. Mastrangelo – New York: Grunne and Straton; 1979.
TNM классификация злокачественных опухолей. – 4 издание, дополненное и переработанное / Под ред. Н.Н. Блинова. – UICC: www.uicc.ch
